Podsumowanie i wyniki badania SERVE-HF | Badanie CSA | ResMed Polska

Badanie SERVE-HF

serve-HF-badanie-ResMedSERVE-HF było pierwszym długoterminowym randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem mającym na celu ocenę wpływu adaptacyjnej serwowentylacji (ASV) na zachorowalność i śmiertelność u pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca (HF) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory ((LVEF ≤ 45%) i dominującym centralnym bezdechem sennym-Cheyne-Stokesa (CSA-CSR).

  • Analiza SERVE-HF typu intention-to-treat1 wykazała, że ASV nie miał wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy: złożony zgon z jakiejkolwiek przyczyny, interwencja sercowo-naczyniowa ratująca życie lub nieplanowana hospitalizacja z powodu niewydolności serca.
  • Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych zaobserwowane w badaniu SERVE-HF zostało potwierdzone jako prawdziwa obserwacja kliniczna.2
  • Ryzyko śmiertelności zaobserwowane w badaniu SERVE-HF dotyczyło wyłącznie pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i głównie centralnym bezdechem sennym.3
  • Dodatkowa analiza SERVE-HF potwierdziła, że obserwowane ryzyko śmiertelności występuje u pacjentów z LVEF<45% i że negatywne skutki ASV korelują z istniejącym wcześniej upośledzeniem funkcji skurczowej LV.3
  • ASV nie wydaje się pogarszać funkcji LV.4
  • Ryzyko śmiertelności obserwowane w SERVE-HF nie jest związane z wartością ciśnienia PAP.5

Można zatem stwierdzić, że w przypadku znacznej dysfunkcji lewej komory i bezdechu sennego o charakterze głównie centralnym, ASV może stać interwencją potencjalnie groźną. Osoby z powiększoną i osłabioną lewą komorą stanowią szczególnie wrażliwą grupę, z której część może być również zagrożona nagłą śmiercią sercową z powodu współistniejących arytmii. W obecnej praktyce klinicznej prowadzi to do coraz częstszego stosowania defibrylatorów wszczepialnych (ICD).

Przeciwwskazania: Terapia ASV jest przeciwwskazana u pacjentów z przewlekłą, objawową niewydolnością serca (NYHA 2-4) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 45%) i umiarkowanym lub ciężkim dominującym centralnym bezdechem sennym.

Pacjenci z LVEF>45% nadal mogą być kwalifikowani do terapii ASV.

Protokół badania SERVE-HF6

1 325 pacjentów włączonych do badania
651 odnotowanych zdarzeń
91 ośrodków badawczych
215 oddziałów
24-miesięczny minimalny okres obserwacji
312 pacjentów włączonych do głównej podgrupy badania

 

Metodologia badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w kwietniu 2015 roku.

serve-HF-study-methodology-ResMed

 

Włączenie terapii ASV

Ustawienie parametrów terapii ASV przeprowadzano w szpitalu z wykorzystaniem badania polisomnograficznego lub poligraficznego. Zastosowano ustawienia domyślne (dodatnie ciśnienie wydechowe 5cm H2O; minimalne wsparcie ciśnieniowe 3cm H2O; maksymalne wsparcie ciśnieniowe 10cm H2O). Dodatnie ciśnienie wydechowe zwiększano ręcznie w celu wyeliminowania obturacyjnego bezdechu sennego (OSA), a maksymalne wsparcie ciśnieniowe zwiększano w celu wyeliminowania CSA. Na początku terapii ASV zalecono stosowanie maski pełnotwarzowej. Pacjentom zalecono korzystanie z urządzenia ASV przez co najmniej 5 godzin w nocy, 7 dni w tygodniu. Przestrzeganie terapii zdefiniowano jako stosowanie ASV przez średnio co najmniej 3 godziny w ciągu nocy.

 

Monitorowanie terapii

Wizyty w klinice odbywały się przy włączeniu do badania, po 2 tygodniach, po 3 i 12 miesiącach, a następnie co 12 miesięcy aż do zakończenia badania. U pacjentów z grupy ASV podczas każdej wizyty wykonywano również poligrafię lub polisomnografię oraz zapisywano dane z urządzenia ASV.

 

Główna podgrupa badania

312 pacjentów biorących udział w SERVE-HF zostało również włączonych do głównej podgrupy badania, które miało na celu ocenę zmian LVEF mierzonych za pomocą echokardiografii od wartości wyjściowej do 12 miesięcy jako głównego punktu końcowego. Badanie miało również na celu zbadanie zmian w funkcji i przebudowie komory, biomarkerów (takich jak peptyd natriuretyczny), jakości życia zależnej od stanu chorobowego, funkcji poznawczych, lęku i depresji oraz parametrów snu i oddychania.

Podsumowanie badania fazy IV SERVE-HF dotyczącego terapii adaptacyjną serwowentylacją (ASV) w centralnym bezdechu sennym i przewlekłej niewydolności serca.

Wyniki badania SERVE-HF

Analiza SERVE-HF intention-to-treat wykazała, że terapia ASV nie miała wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy: złożoną śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, interwencję sercowo-naczyniową ratującą życie lub nieplanowaną hospitalizację z powodu niewydolności serca (HF).1

Jednakże śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych występowała istotnie częściej w grupie ASV.1

serve-HF-pierwszorzędowy-punkt-końcowy-badania-ResMed

serve-HF- badanie-wszystkich-przyczyn-śmiertelności-ResMed

serve-HF-badanie-śmiertelność-sercowo-naczyniowa-ResMed

Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych obserwowane w SERVE-HF zostało potwierdzone jako wniosek z badań klinicznych

 

serve-HF-badanie-ryzyko sercowo-naczyniowe-ResMed

 

Po przeprowadzeniu dodatkowych, szczegółowych analiz statystycznych można obecnie wykluczyć wszelkie podejrzenia, że czynniki potencjalnie wpływające na śmiertelność – takie jak niewystarczające stosowanie się pacjentów do zaleceń terapeutycznych ASV lub duża liczba przypadków zamiany między ramionami porównawczymi – mogły mieć wpływ na obserwowane ryzyko śmiertelności lub znacząco się do niego przyczynić.2 Przeprowadzona analiza potwierdziła, że w badaniu SERVE-HF nie stwierdzono wpływu zamiany lub stosowania się do zaleceń terapeutycznych na ryzyko śmiertelności.

 

Ryzyko śmiertelności zaobserwowano jedynie u pacjentów ze skrajną niewydolnością serca i dominującym centralnym bezdechem sennym

W badaniu SERVE-HF zastosowano rozbudowaną metodologię statystyczną zwaną modelowaniem wieloczynnikowym i wielowymiarowym.3 Główne wnioski są następujące:

  • Ryzyko dotyczy nagłej śmierci, która z dużym prawdopodobieństwem jest związana z arytmią.
  • Istnieje wyraźny, statystycznie istotny związek między ryzykiem zgonu a frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) pacjenta, tj. ryzyko jest największe u osób z najniższą frakcją wyrzutową.
  • Zależność między terapią ASV a zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych bez wcześniejszej hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca lub zdarzenia wymagającego interwencji ratującej życie.

serve-HF-Badanie-ASV-Układ sercowo-naczyniowy-ResMed

 

W rezultacie możemy potwierdzić, że obserwowane ryzyko śmiertelności występuje u pacjentów z LVEF ≤45% i że niekorzystne skutki ASV korelują z istniejącym wcześniej upośledzeniem czynności skurczowej LV.

* Skorygowane o obecność wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD), wskaźnik oddechu Cheyne’a-Stokesa (CSR) na początku badania i wyjściową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF).

 

ASV nie pogarsza funkcji lewej komory serca3

Wyniki głównej podgrupy badania SERVE-HF wykazały, że ASV nie ma wpływu na funkcję lub przebudowę lewej komory serca i nie wpływa na markery ogólnoustrojowe związane z zespołem niewydolności serca, takie jak poziom neurohormonów we krwi.

W badaniu nie odnotowano również znaczącego wzrostu liczby hospitalizacji z powodu pogarszającej się niewydolności serca.4 W związku z tym możliwość, że ryzyko śmiertelności można przypisać pogorszeniu funkcji LV, wydaje się niewielka.

 

serve-HF-badanie-LVEF-ResMed

 

Ryzyko zgonu obserwowane w badaniu SERVE-HF nie jest związane z poziomem ciśnienia PAP5

Możliwość, że stosowanie nadmiernego dodatniego ciśnienia wdechowego w drogach oddechowych może być odpowiedzialne za ryzyko śmiertelności, również wydaje się obecnie niewielka. Nowa analiza podgrup potwierdziła, że ryzyko nie ma związku z poziomem ciśnienia wdechowego, które zostało indywidualnie dostosowane dla każdego pacjenta biorącego udział w badaniu.

 

serve-HF-wielkość badania-PAP-ResMed

 

Wnioski

Można wnioskować, że w przypadku występowania znacznej dysfunkcji LV i dominującego centralnego bezdechu sennego, ASV może stać się interwencją niekorzystną dla zdrowia. Pacjenci z powiększoną i niewydolną lewą komorą serca stanowią szczególnie wrażliwą grupę, a niektórzy z nich mogą być również zagrożeni nagłą śmiercią sercową z powodu współistniejących zaburzeń rytmu serca. W obecnej praktyce klinicznej doprowadziło to do coraz częstszego stosowania wszczepialnych defibrylatorów (ICD).

Terapia ASV jest przeciwwskazana u pacjentów z przewlekłą, objawową niewydolnością serca (NYHA 2-4) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 45%) i umiarkowanym lub ciężkim dominującym centralnym bezdechem sennym.

Pacjenci z LVEF>45% nadal mogą być kwalifikowani do terapii ASV

Stanowiska ekspertów są zgodne co do tego, że pacjenci z LVEF>45% nadal mogą być leczeni ASV, jeśli istnieją kliniczne wskazania do jej zastosowania.7,8,9,10

Znaczenie w praktyce klinicznej

Przed zastosowaniem ASV należy wykluczyć występowanie zmniejszonej LVEF11

Badanie SERVE-HF zidentyfikowało populację pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Szkodliwe skutki ASV korelują z istniejącym wcześniej upośledzeniem kurczliwości LV, a ryzyko śmiertelności występuje u pacjentów z LVEF <45%. Terapia ASV jest przeciwwskazana u pacjentów z przewlekłą, objawową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 45%) i umiarkowanym lub ciężkim dominującym centralnym bezdechem sennym.

Przed zastosowaniem terapii ASV należy wykluczyć obniżoną LVEF.1 Dlatego ważne jest, aby upewnić się, że LVEF wynosi >45% i w tym celu zaleca się wykonanie badania echokardiograficznego.

Niektórzy pacjenci – zwłaszcza skierowani przez kardiologa – mogli już przejść badanie echokardiograficzne, dlatego warto zapoznać się z ich dokumentacją medyczną. Jeśli nie, warto rozważyć skierowanie do kardiologa, ponieważ wysoki odsetek pacjentów z SDB ma różne rodzaje chorób serca.

serve-HF-implikacje-badania-kliniczne-ResMed

Pacjenci z LVEF>45% nadal mogą być leczeni ASV

Ryzyko śmiertelności zaobserwowane w SERVE-HF dotyczyło grupy wysokiego ryzyka pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i głównie centralnym bezdechem sennym. Grupa ta nie odzwierciedla wszystkich pacjentów, którzy mogą kwalifikować się do terapii ASV.

Opierając się na tych ustaleniach, eksperci7,10,11,12 są zgodni, że pacjenci z LVEF≥45% nadal mogą kwalifikować się do terapii ASV, gdy istnieje kliniczne uzasadnienie jej stosowania.

Od maja 2015 r. francuskie i niemieckie instytucje opieki zdrowotnej zdecydowały się ograniczyć przeciwwskazania do niewydolności serca ze zmniejszoną EF ≤45%.13

Stanowiska ekspertów potwierdzają, że terapia ASV jest zalecana w następujących sytuacjach:7,10,11,12

  • Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową
  • CSA związany z długotrwałą terapią opioidami bez hipowentylacji pęcherzykowej
  • Idiopatyczny CSA lub oddech Cheyne’a-Stokesa
  • Złożony/ostry/oporny CSA
  • CSA po udarze niedokrwiennym.

Stanowiska ekspertów

Francuskie Towarzystwo Pneumologiczne.

serve-HF-study-Logo-SPLF-ResMed

Istotne było [upewnienie się], że wyniki te, uzyskane w bardzo specyficznej i bardzo wrażliwej populacji, która nie reprezentuje większości obecnych wskazań do stosowania terapii ASV, [nie zostaną ekstrapolowane na] patologie o innych mechanizmach, w przypadku których stosowanie ASV pozostaje w pełni bezpieczne. Dotyczy to oczywiście leczenia centralnego bezdechu sennego wtórnego do udaru lub związanego na przykład ze złożonym zespołem bezdechu sennego. Dotyczy to również niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Francuskie Towarzystwo Badań i Medycyny Snu.

serve-HF-study-Logo-SFRMS-ResMed

Dane z literatury przemawiają za dalszym stosowaniem terapii ASV w różnych wskazaniach, w tym w niewydolności serca z zachowaną LVEF, złożonym zespole bezdechu sennego, zespole centralnego bezdechu sennego wywołanego opioidami, idiopatycznym centralnym SAS (Sleep apnea syndromes) i centralnym SAS spowodowanym udarem.

Niemieckie Towarzystwo Badań nad Snem i Niemieckie Towarzystwo Pneumologii Medycyny Snu

serve-HF-study-Logo-DGSM-ResMed

Należy zaznaczyć, że wszystkie sformułowania odnoszą się wyłącznie do pacjentów z niewydolnością serca New York Heart Association Functional Classification II-IV (NYHA II-IV) i frakcją wyrzutową ≤45%. Oznacza to, że terapia może być kontynuowana bez zmian u pacjentów:

  • z mniej upośledzoną czynnością serca
  • u której nie występuje wyłącznie centralny bezdech senny
  • u których terapia jest prowadzona z powodu innych chorób podstawowych (np. współistniejącego bezdechu sennego, złożonego bezdechu sennego, bezdechu sennego i CSA wywołanego opiatami).

 

Amerykańska Akademia Medycyny Snu

serve-HF-study-Logo-AASM-ResMed

Adaptacyjna serwowentylacja (ASV) mająca na celu normalizację wskaźnika bezdechów i spłyceń (AHI) może być stosowana w leczeniu CSAS związanego z CHF u dorosłych z frakcją wyrzutową >45% lub łagodnym CSAS związanym z CHF.

Referencje:

* Terapia ASV jest przeciwwskazana u pacjentów z przewlekłą, objawową niewydolnością serca (NYHA 2-4) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 45%) i umiarkowanym lub ciężkim dominującym centralnym bezdechem sennym.

  1. Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
  2. Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
  1. Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 2016 Aug 31, pii: S2213-2600(16)30244-2.
  2. Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
  3. Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 Sept 01, volume 48, issue suppl 60.
  4. Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
  5. Randerath W et al. ERJ Express. Published on December 5, 2016 as doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
  6. Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 12, No. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
  7. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
  8. Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Dec, 32(10):1072-81
  9. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.1
  10. Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: „The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2016 May 15, 12(5):757-61.
  11. AirCurve 10 CS PaceWave clinical manual July 2015